结晶过程是药物生产中的关键步骤，能直接影响到药物的溶解度、稳定性、粒径分布和形貌，进而影响药物的生产过程及疗效，结晶研究的关键里程碑是选择具有较优理化性质的热力学稳定晶型进行商业开发。然而，虽然当前药物研发中采用多种技术控制结晶过程，但目前通过常规结晶技术来准确获得特定晶型依旧具有一定难度和挑战性，并且柔性程度高且分子量较大的化合物结晶难度依然较高，对于其开发过程来说是较大的挑战和风险。近年来，模板结晶技术作为一种创新方法，引起了广泛的关注与兴趣。该技术巧妙地利用聚合物模板来调控结晶过程，可显著调整活性药物成分（API）的结晶成核，不仅能够诱导特定晶型的定向结晶，还极大地促进了传统难以结晶化合物的成核效率。随着研究的深入，模板结晶法已逐步被应用于药物结晶控制领域，这一方法展现出其在优化药物晶体形态、提升药物性能及稳定性方面的巨大潜力。
模板结晶法：指在具有特定化学或物理性质的表面上诱导和控制晶体成核的过程，这种表面被称为模板。模板成核中使用的模板可以是有机或无机表面，包括自组装单层、聚合物、微凝胶和晶体表面等。模板表面暴露的官能团、晶体晶格位点和粗糙度/纳米孔可能通过形成氢键等因素对 API 产生吸引力，这样即可稳定分子聚集体，并降低新形成晶核的表面张力。因此，模板表面增强了晶体成核动力学，可以设计并促进特定多晶型结晶。为了解决上文提到的难以调控结晶过程的问题，晶泰科技固态研发团队与诺华科学家团队携手合作，针对模板结晶法进行了深入的创新研究。研究人员首先通过实验评估了聚合物模板对活性药物成分（API）结晶动力学的促进作用。随后，他们利用分子动力学模拟技术，开发了衡量 API 与聚合物之间的相互作用强度的算法并开发了特定的描述符，运用机器学习模型来预测模板结晶的结果。研究结果表明，聚合物模板能够显著提升 API 的成核动力学性能，同时，基于分子动力学模拟的相互作用描述符在预测聚合物模板对结晶过程促进效果方面展现出了高度的准确性（准确率可高达 92%），这为精确控制药物结晶过程提供了全新的思路和方法。
这项合作所获研究成果已发表于期刊《Molecule Pharmaceutics》(https://doi.org/10.1021/acs.molpharmaceut.4c00491)
在本研究中选择了克霉唑和酮洛芬两种 API 作为模型化合物，使用 12 种理化性质不同的聚合物作为模板，在甲苯溶剂中进行了一系列结晶实验，以评估模板对 API 结晶行为的影响。随后又通过计算模拟与机器学习相结合的方法，深入分析了聚合物模板对活性药物成分结晶动力学的影响，研究人员开发了一种基于分子动力学（MD）的方法来计算 API 与聚合物模板之间的相互作用，通过计算模拟构建多种描述符并使用多种机器学习方法进行结晶行为预测，评估预测准确度及理解模板对 API 结晶行为的影响因素。
实验结果表明，聚合物模板显著降低了两种 API 在溶液中的结晶难度，提高了 API 在溶液中的结晶成功率。在计算模拟及机器学习研究中，基于分子模拟方法，生成 API 晶体的不同表面与聚合物之间相互作用、氢键模式、API 与聚合物表面的崎岖相似度等多种描述符，并将以上获得的描述特征和实验结果作为数据集，使用了 14 种不同的机器学习方法进行训练，获得了预测模型。对预测模型的研究表明，随机森林方法在预测 API 是否能够成功结晶上具有最好的表现，对随机森林方法的描述符进一步采用基尼重要度与 SHAP 值进行分析，发现相互作用能描述符是对模型最重要的描述符，相互作用能描述符的预测可以达到 92% 的准确度。
基于基尼重要度和SHAP值对克霉唑(a,b)和酮洛芬(c,d)的相互作用能、氢键和崎岖相似度描述符进行特征重要性排序分析
这一研究提供了对 API 模板结晶过程的分子级深入理解，可以帮助固态化学家预测是否能够通过模板成核来提高难结晶分子的结晶概率。在后续的工作中，我们会进一步完善算法，将溶剂效应考虑在内，加快模板选择，以指导实验获取具有最佳理化性质的特定多晶型，从而改进药物在多种治疗应用中的整体性能。
这项研究的意义不仅在于展示了如何利用计算模拟结合机器学习来预测和优化结晶过程，通过这种方法，研究人员可以更有效地筛选出适合特定药物分子的模板，减少药物开发的时间和成本；此外，这种方法还可以帮助研究人员深入理解聚合物模板如何调控结晶过程，为设计具有最佳理化性质的药物固体形态提供了理论基础。
随着药物开发的不断进步，对于固体形态控制的需求也越来越高，以更科学、更精确的方式控制药物结晶过程，是药物固态研发的重要发展方向，我们期待这种创新方法能够在未来的药物研发中发挥重要作用。
